从药物研究取得的成绩见证成都生物所的发展成长
发表日期: 2011-06-01 作者: 赵德华 文章来源:
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成都生物所是中国科学院1958年建立的,地处四川成都。四川的西部是中外瞩目的横断山、川西高原,东部是四川盆地,海拔相差很大,地形地貌复杂,气候类型多样,蕴藏着丰富的植物资源、动物资源和微生物资源,是我国重要的生物资源宝库之一,特别是药用生物资源,种类多、数量多。四川的药用植物有4,100余种,占全国药用植物的75%,居全国第一位;四川的中药资源4,350种,其中植物药有3,962种,品种与产量均居全国之首;动物资源和微生物资源同样很丰富。由于有这种得天独厚的条件,成都生物所把生物资源发掘、合理利用与有效保护作为研究方向之一。因此,从上世纪六十年代开始,在生物资源调查研究的基础上,逐步开始进行生物资源特别是天然药物资源的研究与开发。

药物是特殊商品。进行药物研究,特别是进行新药研究,涉及学科范围广,研究周期长,耗资多,风险大。在我国从事医用药物研制的单位多属医药卫生系统,而从事新药研究的,主要是国家医药卫生部门直属的药物研究机构,在人、财、物等方面都具有相当的优势。

成都生物所隶属中国科学院,是非专业药物研究机构,要进行药物研究,需要具备的条件相差甚远,因此,要进行药物研究是个很大的挑战。但是,面对四川这座丰富的天然药物资源宝库,还是决心克服困难创造条件在天然药物研究方面开展工作。

从1969年开始进行药物研究,至今已四十余年,研制成功医用药物7个、生物农药5种,创造了显著的社会经济效益。这个成功的药物研究过程,大致可以划分为三个阶段。

第一阶段是上世纪七十年代。是药物研究的初始阶段,在研究工作中训练队伍,培养人才,积累经验。当时研究所的事业费一年有几十万元,科研经费不足,市场物资匮乏,工作条件比较困难,药物研究工作,主要开展“填补空白”的研究,就是选择国家急需的重要药物,国外已经有了而中国没有的,进行研制,如高效含卤皮质激素药物“倍他米松”、抗辐射药物“大力补”等。同时,开始探索研制新药,进行了利用四川的穿龙薯蓣研制治疗冠心病药物“穿龙冠心宁”。此外,根据农业生产的迫切需要,从植物、微生物两方面开始探索生物农药的研制。从植物中研制成功“川产蜕皮激素二号”。

“倍他米松”是高效糖类皮质激素药物中作用最强的药物之一,有抗炎、抗过敏、抗恶性淋巴组织疾病等作用,其抗炎作用是“氢化可的松”的35倍、“地塞米松”的3~5倍,副作用小,是危重疾病的抢救药、战伤用药,在发达国家广泛应用。上世纪七十年代,我国不能生产,全靠进口,每千克7,000英镑,价格相当昂贵。我国有关单位用化学方法进行研制,在工艺中使用有毒试剂二氧化硒脱氢,产品收率低,并带有难以除净的对人体有害的硒,成本高,质量不达标。成都生物所与上海第12制药厂合作,用微生物技术和化学方法相结合研制成功“倍他米松”.革除了二氧化硒,优化了生产工艺,产品收率提高,成本降低,质量符合标准。这项技术在天津、沈阳、大同、浙江、上海等地制药企业推广,为我国“填补了空白”。大规模生产“倍他米松”,不仅满足了国内需要,还大量出口,成为制药企业的利润增长点。

通过与上海第十二制药厂成功的合作,为成都生物所进一步研制药物积累了经验,锻炼了队伍,增强了信心,使一批年轻的科技人员成为药物研究的骨干。

探索新药研制是从1972年开始利用薯蓣治疗冠心病。薯蓣入药在《神龙本草》中就有记载。四川的薯蓣资源种类多,蕴藏量大,是我国的主要产地。成都生物所从穿龙薯蓣中提取出有效成分,在小试研究取得重大进展之后,顷全所之力,集中大批朝气蓬勃的科技人员,投入大量财力、物力,建立中间试验车间,进行药物研制,用5年时间,在四川医学院等单位协作下,完成了药物研制的全过程。恰当地掌握了药物中有效成分的含量,既能有效治疗冠心病,又没有毒副作用;制备工艺先进,成本低,疗效好,对冠心病的有效率达90%,成功研制出新药“穿龙冠心宁”。经药政部门批准,“穿龙冠心宁”投产上市。该项制药技术无偿地提供给成都五七制药厂、陕西凤翔化工厂和辽宁营口制药厂,取得很好的社会经济效益。成都生物所生产的药物全部出口,也获得了很好的效益。该项研究获得全国科学大会奖、全国医药科学大会奖和四川省科技成果奖。

“穿龙冠心宁”的研制成功,提升了成都生物所研制新药的能力,为继续进行新药研制在观念、人才、技术、仪器设备和装备等方面,奠定了很好的基础。

此外,与中科院昆明动物所合作,研制成功治疗蛇伤的药物“云南蛇药”,获得全国科学大会奖。

在生物农药方面研制成功“川产蜕皮激素二号”,在养蚕中使用,增产效果明显,价格便宜,受到蚕农的欢迎。

第二阶段是上世纪八十年代至九十年代,是科学的春天。研究所的事业费迅速增加为几百万到上千万,各种精密仪器设备如核磁共振仪、质谱仪、色质联用仪、高速冷冻离心机等等都不断添置,科研用房由8,000平方米增加近20,000平方米,培养、引进了大批高素质科技人才。因此,药物研究工作的重点是进行新药研制与开发。

在医用新药方面,研制成功抗心血管疾病新药“地奥心血康”、治疗皮肤病新药“皮安霜”。此外,选育出抗噬菌体的优良菌株,使从国外引进的治疗结核病药物“卷曲霉素”获得新生。

1982年,中国科学院“六五”重大科研项目“从植物中筛选治疗心血管疾病药物研究”把成都生物所的“黄山药治疗心血管疾病研究”列为子课题。在院里的大力支持下,对黄山药进行了系统的化学、工艺、药理、毒理和临床应用等研究,用5年时间,于1987年成功研制出“地奥心血康”。该药能明显改善心绞痛症状,有效率达90%以上;明显改善心肌缺血,减少心肌耗氧量、增加血管弹性、减少脂质沉着和血栓的形成;对眩晕、头痛、心悸、胸闷、气短、乏力等症状能明显改善,并且起效快,疗效稳定,长期服用对肝肾功能和造血系统没有毒副作用。这是国家新药管理办法出台后第一个获得卫生部批准的预防和治疗心血管疾病的中药二类新药。

1988年成都生物所成立制药公司,院里及时向公司贷款,进行药物生产,由课题组长李伯刚带领全组科技人员生产、销售“地奥心血康”,全程亲自操作。由于药物的疗效可靠,上市后各地需求不断增加,为扩大生产,李伯刚带领科技人员对生产工艺进行优化研究,取得了突破,使高纯度(90%以上)甾体皂苷的生产由日产千克级水平,发展为日产吨量级规模,工艺简便,对环境友好,成本低廉,在广汉建立了一套先进的甾体皂苷工业化生产新工艺和生物化工工程。这项突破不仅迅速扩大了“地奥心血康”的生产规模,也为我国甾体皂苷药物工业化生产奠定了理论基础,为促进我国中药生产现代化的快速发展起到巨大的推动作用。

在国家、院和地方的大力支持下,经过地奥人坚持不懈地努力,使公司得到快速发展,由“成都生物所制药厂”、“中科院成都地奥制药公司”发展为“成都地奥集团”,集天然药物、基因工程药物、合成药物、新型制剂研制为一体的大型制药骨干企业,是国内实力最强的药物研制、中试、生产基地之一,是世界最大的高纯度甾体皂苷生产企业;有员工4300名,其中科技人员1400多名,有14名国家级和省级学术带头人、20名博士、140名硕士;有各种现代化精密仪器设备和质量检测手段;有5万多平方米的现代化生产基地,生产车间均达到GMP标准。

1989年地奥制药公司的产值为244万元,2003年为14.9亿元,利税3.62亿元,截至2005年,累计向国家和地方上缴税费18亿元,连续7年利税总额居全国同行业前列,连续8年综合效益居四川同行业之首。“地奥心血康”在全国有9,000多家医院使用、1亿人次服用,占全国治疗性中药类销量第一和国内同类医药产品用量第一。2011年工业产值将达到100亿元。

“地奥心血康”为社会创造了巨大的社会效益和经济效益,被誉为是一匹“黑马”,获得中科院科技进步一等奖、国家科技进步三等奖,被列为“国家级新产品”。由于李伯刚研究员在研究和开发工作中成绩卓著,先后荣获全国先进工作者、全国五一劳动奖章等8项国家、院、部、省级奖励和荣誉。

在生物农药方面,成功进行了广谱抗生素农药“宁南霉素”的研发、植物内源激素“脱落酸”药物的研发、防治小麦赤霉病“中科一号”的研发,微生态制剂“光生素”的研发,都取得农药证书和生产许可证,都是具有自主知识产权的新农药。

进行生物农药研制,从某种角度讲,比进行医用药物研制更具挑战性,不仅要求药效好,低毒,低残留,无致癌、致畸、致突变,还要价格便宜,农民用得起,有效益。因为研制生物农药的难度大,我国长时期没有自主知识产权的生物农药。成都生物所研制的“宁南霉素”是我国第一个具有自主知识产权的生物农药。

“宁南霉素”的研制是1972年从四川宁南县的土壤中筛选出菌种开始的,一茬又一茬科技人员坚持不懈地进行探索,经过二十多年的努力获得成功。该农药突出的特点是,不仅对作物细菌病害有一定防效,而且对作物真菌病害和病毒病害有更好的防效。课题组在院里支持下,特别是经过“七五、八五、九五”科技攻关,显著提高了菌种效价,优化了生产工艺,降低了成本,实现了产业化。“宁南霉素”对作物、花卉的白粉病,对烟草等数十种作物的病毒病,有显著防效。是我国抗植物病毒病的首选药物。已获得七种作物病害防治的农药登记。国内使用面积已达数千万亩,产生了显著的社会经济效益。在越南、老挝、泰国、韩国也开始推广使用。“宁南霉素”获得了国家科技攻关重大科技成果证书、国家重点新产品证书、国家重点科技攻关计划优秀科技成果证书、中国绿色食品发展中心认定为AA级绿色食品生产资料推荐证书;被确定为国家科技成果重点推广产品、国家安全用药产品、烟草行业公告产品;被国家发改委列为生物高新技术产业化示范工程。

生物农药研制的第二个重大突破是,首次在世界上实现了微生物发酵大规模工业化生产脱落酸。植物五大内源激素之一的脱落酸,是植物的“逆境胁迫激素”,能调控植物生长发育,提高作物产量质量,增强植物抗寒力、抗旱力和抗盐力。植物体内的脱落酸含量很低,微生物也产生脱落酸,收率也很低,其成品相当昂贵,因此,长期以来未能在农林业上应用。为了使脱落酸能为农林业服务,成都生物所年轻的科技人员谭红,努力在微生物发酵生产脱落酸的研究中顽强拼搏。经过艰苦努力,筛选出优良的脱落酸产生菌。先后得到国家、中科院、科技部和四川省的大力支持,对产酸菌种、发酵工艺和农业应用等等方面进行了深入研究。通过原生质体诱变、脱落酸生物合成途径关键酶的分析与克隆等研究,选育出产酸水平达1.8g/L的高产菌株,并优化了发酵工艺,使脱落酸大规模工业化生产成为可能。在四川龙蟒福生公司合作下建成了世界上第一条年产50t脱落酸的生产线,而且产酸水平达到2.0g/L。研制出5种脱落酸制剂(“福生壮芽灵”、“福生益苗宝”、“福生活力生根剂”、“秋香”——改良果实品质与增产、“保民丰”——全营养叶面肥)在生产上应用。申请23项专利,有11件发明专利已获得授权。这项具有自主知识产权的研究,被专家评为国际领先水平,受到国内外瞩目。脱落酸已进入美国EPA登记,获得韩国产品登记。

第三阶段是2000年至2010年。从上述药物研究取得的成绩可以看出,成都生物所研制天然药物的能力得到了升华,有能力广泛进行创新药物研制。因此,全面加强了创新药物的基础性研究工作,广泛进行创新药物研制。

成都生物所为了适应全所科研工作的需要,投入4,000多万元建立恢复生态学、分子生物学和天然药物学三个共用实验平台及与之相配套的适应科技创新研究的装备体系。药物研究工作利用共用实验平台和成都生物所、地奥制药公司承建的“国家天然药物工程技术研究中心”,建立了上、中、下游全过程的天然药物新药研发体系,在四方面开展工作:1.活性天然药物的发现及功能研究;2.复杂体系天然药物快速分析与分离;3.药物吸收、分布、代谢、排泄和毒性评价模型研究;4.心血管病、糖尿病等的预防和治疗药物研究与开发等。

在创新药物先导化合物筛选方面,从植物和微生物中获得100多个新化合物,发现几十个化合物对糖尿病、心血管病、肿瘤、炎症具有治疗作用;建立多个分子靶标药物筛选系统,开展结构多样性、作用机制、合成与转化的系统研究。发现了第一个激活干扰素α/β信号途经的小分子——毛蕊异黄酮;第一个对各种结构类型抗生素均有协同作用的化合物——烟曲霉酸;首次发现2-芳基笨并呋喃具有促雌激素生物合成的作用;阐明10余种药用植物的有效物质基础,发现10个作用机制明确的化合物;阐明新化合物索序苎麻素A抗肿瘤的新颖作用机制;证实了相关靶点的有效性及相关基因的功能。从真菌发酵产物中分离出具有降血糖作用的成分,已完成发酵提取工艺、药效学和安全性评价;从山茱萸中分离出具有降血糖作用的有效部位阐明了降糖作用机理;从植物中获得具有明显改善胰岛素抵抗活性的有效成分,已完成活性评价和提取方法研究;发现丹参总酚酸具有血管紧张素转换酶抑制作用和利尿作用,并对高血压、左心室肥厚有修复作用,阐明了有效活性成分,建立了提纯工艺及含量测定方法,完成了药效学和安全性试验,等等。这些广泛深入的基础性研究工作为研制出新药奠定了坚实的基础。

在化学结构活性优化方面,对薯蓣皂苷元进行了结构修饰设计,合成的水溶性增强、具有抗心肌缺血活性的新化合物中,有2个具有很好的预防心肌缺血及治疗冠心病的活性,为最终成药奠定了基础。

从多花黄精中分离出抗单纯疱疹病毒活性低分子量多糖,研制出治疗病毒性角膜炎新药“黄精多糖滴眼液”,开发出治疗生殖器疱疹的“黄精多糖软膏”,完成了临床前研究;同时开发出具有抗细菌和病毒作用的卫生消毒产品“奥得福尔”,获得四川卫生厅生产批文。

此外,对近百种中(藏)药材的化学成分进行分离纯化和结构表征研究,获得上百个新化合物。针对穿心莲内酯、薯蓣皂苷、欧前胡素、莽草酸等有开发前景的活性成分开展了规模化制备新工艺探索,优化出10余种单体化合物的大量分离纯化制备工艺;成功解决了黄芪甲苷的大量制备工艺、脱水穿心莲内酯的制备工艺、微生物转化制备芍药苷代谢素的工艺等难题,为研制新药奠定了基础。

这个阶段,与有关企业合作获得5个新药临床观察批文、4个新药证书;申请38项发明专利,有6项已获得授权;发表研究论文300余篇,出版专著3部;获四川省科技进步一等奖1项、何梁何利基金奖1人;从2001年至2004年转化科技成果累计创产值45.4亿元,利税15.4亿元,为发展国民经济作出了重要贡献。

从上面所述可以看出,药物研究工作的进展如何与研究所的发展状况是紧密相连的,研究所发展了,药物研究工作就取得好进展。药物研究从无到有,由小到大,从探索到研制出12个药物上市,获得24件专利授权(医药专利11项,生物农药专利13项),有12项成果获得国家、院和省部级奖励。有的药物鹤立鸡群,创造了巨大的社会效益和经济效益。这些成绩,有力地见证了成都生物所在中国科学院的领导下,五十年来,特别是改革开放以来得到了快速的发展,茁壮的成长。从这个侧面也反映出我们的国家日新月异,蓬勃发展。


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