5月27日，中国科学院成都生物研究所天然产物研究中心王飞课题组联合云南大学教育部自然资源药物化学重点实验室肖伟烈、张洪彬课题组以及成都中医药大学中医药创新研究院胡凯锋课题组合作在药物化学权威杂志Journal of Medicinal Chemistry上发表最新研究成果，报道了从中药五味子(Schisandra wilsoniana)中获得的联苯环辛烯类木脂素(？)-Gomisin M1（GM）靶向TAR RNA-Binding Protein 2（TRBP）治疗肝癌的研究（Identification of a Novel TAR RNA-Binding Protein 2 Modulator with Potential Therapeutic Activity against Hepatocellular Carcinoma. Journal of Medicinal Chemistry 2021. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00018）。该工作通过高通量筛选发现GM调节了肿瘤细胞内微小RNA（miRNA）的生物合成过程，通过分子生物学、化学生物学和生物物理学等多学科交叉的方法确定GM靶向参与miRNA成熟过程的TRBP蛋白，抑制了肝癌细胞的增殖与转移。并以GM为先导设计合成了一系列衍生物，得到了相比GM更具优异性的化合物9并合成了其探针进行靶标验证，为开发First-in-class的治疗肝癌小分子药物奠定了基础。 

 肝癌在全球肿瘤的死亡率中排第四，在中国肿瘤的死亡率中排第二，主要由于乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染或过度饮酒造成，非酒精性脂肪性肝病、代谢综合征和肥胖也使得患肝癌的风险不断增加。国际一线用药索拉非尼（sorafenib）和乐伐替尼（lenvatinib）的中位生存时间仅一年左右，价格昂贵且有较多副作用，因此寻找新型的安全有效药物治疗肝癌具有重要的现实意义。过去研究表明miRNAs参与了肝癌的发生和发展，也在临床用于预测肝癌发展或预后的生物标志物，但是目前尚无有效的小分子药物通过调控miRNAs治疗肝癌。 

 目前唯一发现的可以调控TRBP功能的是氟喹诺酮类抗菌药依诺沙星（enoxacin），虽然在结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌等肿瘤中表现出一定的疗效，但是存在对结直肠癌等肿瘤细胞的抑制率较低（IC₅₀ > 100 μM），与TRBP的亲和性不高（K_D ~ 12.56 μM)，缺乏特异性（与piwi-like protein 3，topoisomerase 2β等蛋白结合）等问题，因此目前迫切需要发现新的TRBP小分子调节剂。王飞研究员团队的工作发现GM调节miRNA生物合成的作用(IC₅₀=17.15 μM) 显著优于enoxacin (IC₅₀=25.77 μM)。该工作发现GM能抑制多种肿瘤细胞的增殖，尤其在肝癌细胞中表现出更强的抑制作用。在肝癌SK-Hep-1细胞中，GM的抗增殖（IC₅₀=20.55 μM）与转移作用也强于enoxacin（IC₅₀=25.03 μM）。GM在小鼠异种肝癌移植模型中也显示出高于enoxacin的疗效。通过分析GM对肝癌细胞miRNA组和蛋白质组的影响，作者发现GM调节了与肝癌增殖和转移有关的一部分miRNAs的表达及Ras、MAPK、PI3K-Akt等信号通路。发现了GM的功能依赖于TRBP的表达，利用核磁共振和表面等离子共振技术揭示GM靶向了TRBP（K_D ~ 8.06 μM），促进其与Dicer的结合调控miRNAs的表达。通过简化GM的骨架设计合成了20余个GM衍生物评估构效关系，发现了与GM活性类似的化合物9，利用生物素探针及表面等离子共振技术揭示该化合物也同样靶向TRBP（K_D ~ 6.79 μM），且相对于enoxacin表现出更为优异的特异性（不与piwi-like protein 3和topoisomerase 2β结合）。该研究表明TRBP可以作为一个新的药物靶点用于肝癌的治疗，化合物9可以作为一个新的分子探针用于研究细胞内miRNA的生物合成过程。目前该团队研究人员也正在基于此类结构化合物进行后续抗肝癌新药开发工作。 

 王飞研究员、肖伟烈教授、胡凯锋教授、张洪彬教授为本论文共同通讯作者。王飞课题组博士生周宗元（开展活性评价、作用机制、药效、靶标发现和功能验证）、肖伟烈课题组博士生李一明(开展GM探针及GM衍生物的合成)与胡凯锋课题组马晓方博士（开展GM与TRBP的核磁共振检测）为本文并列第一作者。该研究得到了国家自然科学基金和中国科学院战略生物资源服务网络计划活性天然化合物发现、评价与转化等项目的资助。 

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