近日，中国科学院成都生物研究所王飞研究员团队在国际知名期刊FASEB Journal上发表题为“Aspirin suppresses aromatase-mediated estrogen biosynthesis to alleviate polycystic ovary syndrome by the inhibition of adenylate cyclase”的研究成果，报道了常用非甾体抗炎药阿司匹林通过靶向腺苷酸环化酶抑制雌激素的生物合成，从而发挥治疗多囊卵巢综合症（Polycystic ovary syndrome，PCOS）的作用。

PCOS是一种常见的内分泌代谢紊乱性疾病，主要特征包括高雄激素血症、胰岛素抵抗、排卵功能障碍及卵巢多囊样改变。它是导致女性无排卵性不孕的主要原因，影响全球约11-13%的育龄妇女。颗粒细胞是卵巢中重要的功能细胞，负责支持卵子发育、分泌激素，并在卵泡发育过程中起关键作用，是绝经前妇女体内雌激素最主要的来源。芳香化酶是颗粒细胞内雌激素合成的关键酶，以雄激素为底物催化合成雌激素。卵巢雌激素分泌一旦发生紊乱（如卵巢癌和PCOS），便很可能诱发一系列雌激素依赖性疾病，并严重影响女性的生育能力。针对PCOS患者的排卵功能，目前临床常用药物如克罗米芬和来曲唑分别通过抑制雌激素受体和芳香化酶的催化活性，促进卵泡发育和排卵，但在改善胰岛素抵抗、高雄激素血症等核心问题方面效果有限。因此，开发既能改善卵巢多囊症状，同时又能有效降低雄激素生成和胰岛素抵抗的新型PCOS药物迫在眉睫。

腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase，AC）是媒介G蛋白偶联受体信号转导的关键酶之一，将三磷酸腺苷（ATP）转化为重要的细胞内信使分子—环磷酸腺苷（cAMP），从而广泛参与调控多种生命过程。哺乳动物体内存在10种AC亚型，它们在不同组织细胞中发挥特定的生理病理作用。过去有研究发现，高水平的cAMP（由卵母细胞和卵丘细胞产生）对维持未成熟卵母细胞的停滞状态至关重要，其浓度下降则触发减数分裂恢复。而PCOS患者体内升高的黄体生成素（LH）水平会导致颗粒细胞中cAMP浓度异常升高，这可能正是导致卵泡质量下降或过早耗竭的关键因素。因此，通过靶向抑制AC活性从而调控cAMP水平，成为研发新型治疗PCOS药物的重要方向。目前，SQ 22536 是临床前研究中使用最广泛的 AC 抑制剂；然而，由于其药效相对较低，很难达到所有 AC 亚型的完全饱和抑制。此外，目前的 AC 抑制剂开发也面临着诸多挑战，包括效力不足，需要高浓度才能发挥其作用，以及潜在的副作用，如诱发低血压和心动过缓等。老药新用具有研发周期短、成本低、临床经验丰富等显著优势，是药物研发的重要策略。因此，从已上市药物中发现新型AC抑制剂将为靶向调控卵巢局部cAMP水平、恢复卵泡正常发育提供全新的精准治疗策略，有望成为改善PCOS患者生育结局的突破性疗法。

王飞研究员团队建立了一种新型的AC活性检测方法，并将其用于高通量筛选由2861个化合物组成的FDA批准的药物库以及天然产物化合物库。结果显示，在15个具有抑制AC活性的化合物中，非甾体抗炎药阿司匹林表现出最强的AC抑制活性 （IC₅₀ ~ 6.3 µM），其活性显著优于SQ 22536。进一步研究发现，阿司匹林在低至10 nM 浓度下就可以有效抑制人卵巢颗粒细胞中芳香化酶在的表达，从而减少雌激素的生物合成。阿司匹林不可逆地抑制AC亚型的活性，并通过结合重组AC2蛋白的Lys350和Lys426位点（对应于全长AC2蛋白的Lys938和Lys1014位点）与其发生共价结合。作用机制研究表明，阿司匹林通过AKT/mTOR信号通路抑制了cAMP反应元件结合蛋白（CREB）介导的芳香化酶表达。作为一线PCOS治疗临床药物，来曲唑虽有改善排卵的效果但是无法影响胰岛素抵抗或降低睾酮水平。相比之下，我们观察到阿司匹林不仅降低了PCOS小鼠的雄激素水平，还促进了成熟卵泡的数量并降低了胰岛素水平。目前，临床研究也表明低剂量阿司匹林联合雌激素受体抑制剂他莫昔芬可以促进PCOS患者的排卵并改善子宫内膜厚度并提高妊娠率。这些结果揭示了阿司匹林是一种有效的AC共价抑制剂，阐明了AC在雌激素生物合成中此前未被认识的作用，从而为阿司匹林及其结构类似物作为一种新型PCOS治疗药物提供了新的研究思路和临床前证据。

中国科学院成都生物研究所王飞研究员为本论文通讯作者，史小可博士为本文第一作者。该研究得到了国家自然科学基金，中国科学院战略生物资源计划，以及中国科学院成都生物研究所前沿交叉项目资助。

图. 阿司匹林作用机制示意图

原文链接：https://doi.org/10.1096/fj.202403152R