帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种与衰老相关的神经退行性疾病，随着人口老龄化加剧，已成为全球公共卫生的重大挑战。PD的关键病理基础是黑质多巴胺能神经元的进行性丢失或变性；其发病机制与氧化应激、线粒体功能障碍、神经炎症以及肠道微生物组紊乱等因素密切相关，但尚未得到阐明。现有PD药物只能对症治疗，长期服用伴有严重副作用，亟需发展安全有效的新药。

从天然产物中筛选活性分子是PD药物创制的有效策略之一。黑果枸杞（Lycium ruthenicum Murr）为茄科枸杞属灌木，其果实是药食两用中药材，具有抗氧化、抗疲劳、增强免疫、抗衰老、神经保护等多种药理活性，被誉为 “滋补软黄金”。大量研究表明其多糖和花青素类成分具有神经保护活性。中国科学院成都生物研究所廖循团队前期从中发现了结构新颖且具有显著抗PD活性的苯丙素类化合物（J. Agric. Food Chem. 2022, 70, 7968−7980；Phytochemistry 2023, 213, 113775），揭示了黑果枸杞果实中小分子成分的抗PD潜力。

近日，该研究团队基于自主构建的“滤纸-配体垂钓”技术，进一步从黑果枸杞的根茎中筛选到4个未在果实发现的苯丙酰胺类化合物，具有显著的抗PD活性。其中，化合物2和4表现出明显的单胺氧化酶B(MAO-B)抑制活性(IC₅₀ < 30 μM)，并可有效保护MPP⁺诱导的SH-SY5Y细胞损伤，其功效与阳性对照沙芬酰胺相当。它们还可显著延长PD果蝇模型(PINK1^B9)的寿命，改善其爬行能力和嗅觉损伤，并增加其脑内多巴胺和ATP含量。进一步的酶动力学、分子对接和分子动力学模拟试验揭示了化合物抑制MAO-B的作用机制、结合方式和作用位点。细胞实验表明，化合物2和4可激活PINK1/ Parkin信号通路以促进线粒体自噬，同时可以调控Nrf2/ HO-1信号通路以减少氧化应激进而抑制细胞凋亡，发挥神经保护作用。

本研究首次报道了黑果枸杞根茎的化学成分，为该植物次生代谢研究提供了新的素材；根茎中抗PD活性分子的发现不仅有助于抗PD新药及相关健康产品的研发，也为该植物资源的综合开发与利用提供了新的理论依据。

以上研究结果以“Phenolamides from Rootstocks of Lycium ruthenicum Murr by Ligand Fishing and Their Neuroprotective Effects”为题发表在Journal of Agricultural and Food Chemistry（中科院一区Top期刊）上。中国科学院成都生物研究所特别研究助理胡义考为论文第一作者，廖循研究员为论文通讯作者。本研究得到国家自然科学基金、四川省科技计划项目、中央引导拉萨地方科技发展专项资金和四川省自然科学基金联合资助。

原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jafc.4c11099

图1 黑果枸杞根茎的抗PD潜力

图2 化合物2和4与MAO-B的相互作用研究

图3 化合物2和4对线粒体自噬的影响