几乎所有的药物都有毒，甚至可以说有毒的物质意味着有治疗效果，关键是你怎么去看待。一氧化碳有毒，是药物开发的效应分子；硫化氢有强毒，有学者在开发相关药物；砒霜有毒，早就是药物；以毒攻毒只是一个角度，毒和效往往是相关的，没有毒的往往没有效果。当然能找到无毒有效的药物，是医药学家的梦想。

2,4-二硝基苯酚曾经是一种减肥药物，由于发现对人的毒性很大，美国FDA 曾经禁止使用。最近有科学家将这种药物进行改造，通过缓慢释放，降低毒性的基础上，发现对脂肪肝有非常好的治疗效果，这一最新研究发表在今天《科学》杂志上。

2,4-二硝基苯酚外观为浅黄色单斜结晶，熔点113℃，相对密度1.683，溶于热水、乙醇、乙醚、丙酮、甲苯、苯、氯仿和吡啶，不溶于冷水，能随水蒸气挥发，加热升华。吸入后可引起多汗、虚脱、粒状白血球减少等症状。有较强的毒性，其稀的水溶液在酸性时无色，碱性时为黄色，可用作单色指示剂，并用于制备染料、药物和作为有机合成的中间体。也用于显影剂指示剂还可用于木材防腐。

最新研究是耶鲁大学医学院的超级牛人(CNS发表的论文无数,年内发表论文高达30篇)，内分泌学家Gerald Shulman带领下完成的，最早在第一次世界大战期间，科学家发现法国军工厂工人接触高浓度2,4-二硝基苯酚后体重下降，少数人会中毒死亡。进一步研究发现，这种药物具有很好的减肥作用，1930年代被作为非处方减肥药物广泛使用,据说有至少10万美国人使用该药物减肥。后来发现这种药物副作用明显，导致许多食用者死亡，FDA禁止使用该药物。但现在仍有不少人使用这种东西减肥,而且不断有报道因大剂量使用致死的。由于这种物质是一种简单的线粒体膜质子漏药物，一直被科学家作为线粒体研究重要工具药。

尽管如此，2,4-二硝基苯酚也有一些优点，具有改变线粒体活性的作用，能促进机体增加脂肪燃烧的速度，这意味着该药物能产生促代谢效应，对某些代谢紊乱疾病具有潜在效果。非酒精性脂肪肝或糖尿病的典型病理学基础是胰岛素抵抗，这种患者的肝脏、脂肪和肌肉等细胞对控制血糖的胰岛素不敏感，不能有效代谢。或者简单地说，糖尿病和脂肪肝患者的基本代谢能力不足，需要设法提高。Shulman发现，给动物喂一定剂量2,4-二硝基苯酚后，动物的胰岛素敏感性明显提高。

(好简单的思路!!!线粒体是细胞的能量代谢工厂，因此也是代谢性疾病的核心问题，代谢疾病的共同特点是代谢速度不足，导致细胞和机体能量消耗无法和营养摄取达到平衡，最终导致能量过度积累造成，简单逻辑上，如果促进能量代谢速度，或者让能量消耗增加，有一个办法就是让能量产生的效率降低（增加能耗？），从这个思路出发，可以用一种简单的线粒体解偶联剂就可以达到这个目的，使用二硝酸苯酚DNP就是基于这个思路。因为DNP是明确的线粒体解偶联剂，这种物质是一种质子孔，能降低线粒体膜的质子电位，导致能量代谢的效率下降，产生热量增加，ATP减少(Tainter et al., 1934)。DNP在30年代被广泛用于减肥，后来因为毒性大被FDA禁止。那么如果设法解决毒性的问题，就仍然可以使用。)

为降低这种药物的副作用，研究人员对药物进行改造，他们的策略是设法将该药物效应局限于肝脏，2013年发表的论文曾经证明，这种药物的毒性比原始类型的药物降低了90%，仍然能抑制肝脏内脂肪的积聚，提高动物胰岛素敏感性。最新研究是采用缓释技术，将原始药物在12-24小时内缓慢溶解和释放，这一策略将明显降低药物在血液中的浓度。给动物吃这种药物后，发现能将肝脏内脂肪减少高达90%。Shulman等今天将研究结果发表在《科学》杂志上，服用这种新剂型药物的动物胰岛素敏感性也明显提高，血糖水平更加稳定。对已经发生脂肪肝的大鼠，这种药物能减少纤维化程度，而且能治疗糖尿病。这种给药方法能避免副作用的发生，甚至比原来的肝脏效应药物更安全。

研究提示将剂量控制后，这种药物将能用于糖尿病和脂肪肝的人体研究。Shulman认为，由于这种药物能控制肝脏脂肪积聚，纠正肝脏葡萄糖代谢，这是从根本上解决代谢性疾病的问题，他们计划进行更多动物实验，并准备开展临床研究。

伊利诺伊大学医院健康科学系肝脏病学家Sean Koppe认为，这个研究结果说明这种药物能进行人体实验，因为治疗效果和毒性之间存在比较大的空间，就是所谓的安全剂量窗比较宽，能纠正肝脏纤维化是非常让人激动的，值得进行临床研究。

如果该药物的人体安全性和有效性能得到确认，将能获得FDA的批准，尽管这个药物在历史上曾经有过不良记录。遭到禁止的药物重返市场的情况也不希奇，臭名远扬的反应停thalidomide，1960年代被禁止，现在成为一种肿瘤和麻疯病治疗药物重新受到重视。（来源：生物探索）

Controlled-release mitochondrial protonophore reverses diabetes and steatohepatitis in rats

Abstract  Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a major factor in the pathogenesis of type 2 diabetes (T2D) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH). The mitochondrial protonophore 2,4 dinitrophenol has beneficial effects on NAFLD, insulin resistance, and obesity in preclinical models but is too toxic for clinical use. We developed a controlled-release oral formulation of DNP, called CRMP, that produces mild hepatic mitochondrial uncoupling. In rat models, CRMP reduced hypertriglyceridemia, insulin resistance, hepatic steatosis and diabetes. It also normalized plasma transaminase concentrations, ameliorated liver fibrosis, and improved hepatic protein synthetic function in a methionine/choline deficient rat model of NASH. Chronic treatment with CRMP was not associated with any systemic toxicity. These data offer proof of concept that mild hepatic mitochondrial uncoupling may be a safe and effective therapy for the related epidemics of metabolic syndrome, T2D and NASH.

原文链接：http://www.sciencemag.org/content/early/2015/02/25/science.aaa0672.full.pdf