最近，加州大学（UC）戴维斯分校、麻省大学和哈佛医学院的研究人员，研制出一种组合药物，可控制肿瘤的生长和转移。通过结合一种COX-2抑制剂（类似于西乐葆Celebrex）和一种环氧化物酶（sEH）抑制剂——控制血管生成的药物，可限制肿瘤生长和扩散的能力。相关研究结果发表在2014年7月14日的《PNAS》杂志。

论文资深作者、UC戴维斯分校的特聘教授Bruce Hammock称：“几年来，我们一直在研究COX和sHE抑制剂的效果，不论是单独用药还是联合用药。我们惊讶地发现，与单独高剂量用药相比，双重抑制剂的活性更高。通过将两种药物联合成一种，可以获得对抗几种疾病的更高疗效，并在阻断肿瘤生长和转移方面获得完全独特的功效。”

COX和sHE酶可控制脂质信号转导，长期以来脂质信号都与炎症、细胞迁移、增殖、高血压和其他过程有关。COX抑制剂可阻断炎性和疼痛诱导脂质的产生，而sHE抑制剂是降压、抗炎和镇痛化合物。以前研究人员发现，COX和sHE抑制剂共同使用可减少炎症和神经性疼痛。

在对COX-2和sHE抑制剂单独进行检测后，该研究小组合成了药物（PTUTB），这是第一种COX-2/she联合抑制剂。然后，他们在体外和在小鼠中，检测了这种双重抑制剂对人肺癌和乳腺癌的疗效。他们发现，PTUTB可阻断血管生成，抑制内皮细胞的增殖，这些对于血管的形成都是至关重要的。反过来这又限制肿瘤的生长和转移，可将肺癌和乳腺肿瘤的生长降低70%到83%。

Hammock指出：“在乳腺癌和肺癌中，双重抑制剂可阻断血管生成，这会阻断实体瘤的生长。这是控制血管和肿瘤生长的一种新机制。”

本文共同作者、UC戴维斯分校的肾脏学教授Robert Weiss补充说，联合用药可以最小的副作用达到效果，对心血管或胃肠道没有影响。他说：“当单独使用COX-2抑制剂时，这一点特别重要，因为这种药有著名的心血管疾病风险。然而，添加sHE抑制剂似乎能阻断COX-2的副作用。”

本文第一作者张国栋（音译，Guodong Zhang）在Hammock实验室从事博士后研究的时候，开始了这项研究。Zhang之前表明，sHE抑制剂可增强ω-3脂肪酸（鱼油）饮食减少肿瘤生长和转移的能力。

通过发展一种新的抗血管生成化合物，该研究扩展了知名哈佛医学院医生Judah Folkman的工作，他阐明了血管生成对肿瘤生长的重要性，从而激发研究人员开发出一类新的抗癌药物。该研究的两位作者Dipak Panigrahy和Mark Kieran，以前曾在哈佛医学院与Folkman共事。

虽然这项研究室专门针对癌症，但是研究人员称，这种双重化合物也可能会对其他疾病有益，如黄斑变性。Hammock指出：“如果我们超越癌症，这种药物组合可能会阻断许多疾病，从心肌肥大到神经性疼痛。这种化合物看起来对许多疾病都很有效。”该研究小组正在进行这几个方面的工作。

本文共同作者刘俊艳（Jun-Yan Liu），在UC戴维斯分校做博士后期间进行了这项研究的化学分析，目前她正在上海市第十人民医院实验室检测这些化合物对肾脏疾病和痛风的疗效。她说：“最令人兴奋的事情是，在这个项目中，多领域的专家共同合作来寻找有望帮助癌症患者的新药和新机制。” (引自：生物谷360)

Dual inhibition of cyclooxygenase-2 and soluble epoxide hydrolase synergistically suppresses primary tumor growth and metastasis

Abstract  Prostaglandins derived from the cyclooxygenase (COX) pathway and epoxyeicosatrienoic acids (EETs) from the cytochrome P450/soluble epoxide hydrolase (sEH) pathway are important eicosanoids that regulate angiogenesis and tumorigenesis. COX-2 inhibitors, which block the formation of prostaglandins, suppress tumor growth, whereas sEH inhibitors, which increase endogenous EETs, stimulate primary tumor growth and metastasis. However, the functional interactions of these two pathways in cancer are unknown. Using pharmacological inhibitors as probes, we show here that dual inhibition of COX-2 and sEH synergistically inhibits primary tumor growth and metastasis by suppressing tumor angiogenesis. COX-2/sEH dual pharmacological inhibitors also potently suppress primary tumor growth and metastasis by inhibiting tumor angiogenesis via selective inhibition of endothelial cell proliferation. These results demonstrate a critical interaction of these two lipid metabolism pathways on tumorigenesis and suggest dual inhibition of COX-2 and sEH as a potential therapeutic strategy for cancer therapy.

原文链接：http://www.pnas.org/content/early/2014/07/10/1410432111.full.pdf+html?with-ds=yes