近日，中国科学院深圳先进技术研究院研究员粟武课题组成员房丽晶指导博士研究生姚贵阳及研究助理潘正银等，成功地实现了具有高效抗肿瘤活性的海洋天然产物Coibamide A 的全合成与结构修正，相关结果发表在国际化学期刊Journal of the American Chemical Society（2015, 137, 13488-13491）上，题目为Efficient Synthesis and Stereochemical Revision of Coibamide A。

Coibamide A 是2008年俄勒冈州立大学McPhail研究组从巴拿马海洋蓝藻Leptolyngbya sp.中分离得到的一种高度N-甲基化的环酯肽。该化合物对肺癌、乳腺癌、中枢神经癌等多种癌细胞具有nM水平的抑制活性及较好的选择性。与现有的抗癌药物不同，Coibamide A 能够通过一种新的机制抑制癌细胞的增殖，是一种具有良好前景的抗癌药物先导化合物，对它的合成研究具有重要的意义。然而，由于N-甲基化氨基酸的反应能力差并且氨基酸缩合过程容易发生消旋，Coibamide A 的合成极具挑战性，尽管世界范围内多个研究小组开展了相关的全合成工作，但是均未实现天然产物真实结构的全合成。

该课题组在N-甲基化以及N-杂环等具有挑战性的肽类化合物的合成方面有较为深入的研究，以三光气（BTC）为酰胺键的缩合试剂，通过原位生成酰氯的方法来提高反应速度，并对反应条件进行了优化，成功地开发了一种自动固相多肽合成新技术。在此基础上，该课题组开展了对天然环酯肽Coibamide A 的全合成研究，以芳基肼树脂为固相载体，联合应用Fmoc-及Boc-的固相合成策略，发展了一种简洁、高效合成N-甲基化环酯肽的新方法，得到了一系列天然产物的类似物；通过与天然产物的波谱数据及生物活性进行比较，纠正了天然产物推测结构中两个氨基酸的立体构型，实现了该天然产物真实结构的首次全合成，为基于该化合物的构效关系及抗癌机制研究铺平了道路，同时也为研发新型、具有自主知识产权的抗肿瘤多肽药物奠定了基础。

该项目研究和成果均由深圳先进院独立完成。该课题获得国家自然科学基金、深圳市科创委等项目资助。（来源：深圳先进技术研究院）

Efficient Synthesis and Stereochemical Revision of Coibamide A

Abstract  Coibamide A is a highly potent antiproLiferative cyclodepsipeptide originally isolated from a Panamanian marine cyanobacterium. Herein we report an efficient solid-phase strategy for assembly of highly N-methylated cyclodepsipeptides, which is invaluable in generating coibamide A derivatives for structure-activity relationship studies. As a consequence of our synthetic studies, two stereochemical assignments of coibamide A were revised and the total synthesis of this natural compound was achieved for the first time.

原文链接：http://pubs.acs.org/doi/ipdf/10.1021/jacs.5b09286