南安普敦大学的科学家们开发了一种被称为“化合物14”的小分子药物，可以起到模拟体育运动的效果，帮助人们治疗二型糖尿病和肥胖症。这一成果发表在Cell旗下的Chemistry & Biology杂志上。

种分子能够抑制细胞内的代谢酶ATIC，导致ZMP在细胞中累积。ZMP累积会激活细胞的核心能量感应器AMPK，让细胞以为自己已经耗尽了能量。在这种情况下，细胞会增强葡萄糖摄取和代谢，以提高自己的能量水平。

研究显示，用化合物14激活AMPK可以降低空腹血糖和改善葡萄糖耐受，同时促使肥胖小鼠减轻体重。

“之前有许多研究证据表明，用小分子选择性激活AMPK可以模拟体育锻炼，增加细胞对葡萄糖和氧的摄取和使用。这样的小分子有望治疗包括二型糖尿病在内的多种疾病。我们这个分子能通过改变细胞代谢来激活AMPK，是一种很有前景的治疗药物，”这项研究的领导者，南安普敦大学的Dr Ali Tavassoli教授说。

研究人员将小鼠分为两组，一组提供正常饮食，一组提供高脂饮食使其肥胖。肥胖小鼠的葡萄糖耐受受到影响，这也是糖尿病前期的一个临床标志。随后，他们用化合物14处理分别处理这两组小鼠。研究显示，化合物14对正常饮食的小鼠没什么影响，它们的血糖水平和体重都保持正常。在高脂饮食的肥胖小鼠中，化合物14能使较高的血糖降低到接近正常水平。每天使用一剂化合物14（连续七天），肥胖小鼠的葡萄糖耐受显著提高，体重减轻了1.5g（大约是体重的5%）。

“目前的二型糖尿病治疗主要是提高血液循环中的胰岛素水平或者改善机体的胰岛素敏感性。问题是，现有的二型糖尿病药物无法实现血糖控制，有些甚至会导致体重增加。我们的新分子则不同，可以在降低葡萄糖水平的同时减轻体重，而且只对肥胖个体起作用。”

下一步，研究人员准备进一步测试这个分子的长期治疗效果，解析它的具体作用方式。这样的药物对那些肥胖的糖尿病患者特别有帮助。（来源：生物通  叶予）

AMPK Activation via Modulation of De Novo Purine Biosynthesis with an Inhibitor of ATIC Homodimerization

Abstract  5-Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide (known as ZMP) is a metabolite produced in de novo purine biosynthesis and histidine biosynthesis, but only utilized in the cell by a homodimeric bifunctional enzyme (called ATIC) that catalyzes the last two steps of de novo purine biosynthesis. ZMP is known to act as an allosteric activator of the cellular energy sensor adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK), when exogenously administered as the corresponding cell-permeable ribonucleoside. Here, we demonstrate that endogenous ZMP, produced by the aforementioned metabolic pathways, is also capable of activating AMPK. Using an inhibitor of ATIC homodimerization to block the ninth step of de novo purine biosynthesis, we demonstrate that the subsequent increase in endogenous ZMP activates AMPK and its downstream signaling pathways. We go on to illustrate the viability of using this approach to AMPK activation as a therapeutic strategy with an in vivo mouse model for metabolic disorders.

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